NEOPLASIAS ENDÓCRINAS MÚLTIPLAS

As Neoplasias Endócrinas Múltiplas (MEN, do inglês Multiple Endocrine Neoplasia) podem ser definidas como:

[...] síndromes hereditárias raras caracterizadas pela coocorrência, no mesmo indivíduo ou em indivíduos da mesma família, de múltiplos tumores endócrinos; esses tumores geralmente secretam hormônios detectáveis que dão origem a síndromes clínicas distintas. (AL-SALAMEH; BAUDRY; COHEN, 2018). 

Subdivide-se em  MEN tipo 1 (MEN-1) e MEN tipo 2 (MEN-2), descritas pela primeira vez por Wermer em 1954 e Sipple em 1961, respectivamente (HOFF, et al., 2013). Mais recentemente foi descrito a MEN tipo 4 (MEN-4), com fenótipo semelhante ao da MEN-1, mas originada por mutação em um gene diferente, além de estar associada com tumores de adrenal, rins e órgãos reprodutivos. A classificação leva em consideração o gene mutado e os tumores que ocorrem em cada categoria. (QUIDUTE, et al., 2016). A confirmação diagnóstica da MEN  consiste na seguinte tríade: presença de duas ou mais neoplasias características da MEN-1 ou MEN-2, história familiar de MEN e identificação de mutações causadoras das síndromes (ARNOLD, et al., 2017; LIPS e BALL, 2010; QUIDUTE, et al., 2016).

 

NEOPLASIA ENDÓCRINA MÚLTIPLA TIPO 1 (MEN-1)

É uma síndrome clínica autossômica dominante, causada por mutações no gene MEN1, de origem hereditária ou esporádica, caracterizada pela ocorrência de diferentes tipos de tumores endócrinos e não endócrinos. A presença de MEN 1 é estabelecida quando existe acometimento de pelo menos duas das três glândulas: paratireóide, hipófise anterior e duodeno-pâncreas endócrino. A MEN-1 é determinada familiar quando outro membro da família, além do caso-índice, é identificado com tumor em pelo menos uma das glândulas citadas. A síndrome também pode ser descrita através da identificação de uma mutação germinal MEN1 (HOFF, et al., 2013; QUIDUTE, et al., 2016).

Casos de MEN-1 são raros e apresentam prevalência de 1/30.000. Pode ocorrer em todas as faixas etárias, homens e mulheres são afetados igualmente, mas as manifestações clínicas têm início entre a terceira e a quinta década de vida. Em relação à prevalência dos tumores que estão associados à MEN-1, aproximadamente 95% dos pacientes apresentam hiperparatireoidismo primário (HPTP), 30-80% neoplasias das células enteropancreáticas e 15-30% adenomas da hipófise anterior (QUIDUTE, et al., 2016).

Tumores nas paratireoides, que levam ao desenvolvimento de hiperparatireoidismo primário, são a manifestação mais comum. O HPTP é considerado um constituinte fundamental da MEN-1, apresenta quase 100% de penetrância em pacientes na quinta década de vida. Por isso, é indicado que após a identificação do hiperparatireoidismo seja verificado se ele está acompanhado de outras endocrinopatias. Apesar de estar presente na maioria dos casos de MEN-1, o HPTP pode se apresentar de forma oligo ou assintomática, contribuindo para que 80% das vezes a motivação para procurar assistência médica seja por conta das manifestações clínicas dos tumores hipofisários, das ilhotas pancreáticas ou tumores carcinóides (QUIDUTE, et al., 2016).

Os pacientes com HPTP podem se apresentar assintomáticos ou com sintomas inespecíficos como depressão, polidipsia, constipação intestinal, poliúria e mal-estar, que estão relacionados à hipercalcemia. Além de nefrolitíase e osteíte fibrosa cística. O tratamento dessa condição na MEN-1 é preferencialmente cirúrgico, que envolve a paratireoidectomia subtotal ou a paratireoidectomia total com autotransplante de tecido paratireoidiano no antebraço (QUIDUTE, et al., 2016).

O único tumor hipofisário ainda não descrito na MEN-1 é o  tumor secretor de hormônio luteinizante. Enquanto que os tumores não funcionantes e os prolactinomas são os mais prevalentes (HOFF, et al., 2013). Não existem diferenças em relação aos sintomas dos tumores hipofisários associados à MEN-1 e os de ocorrência esporádica. No entanto, na MEN-1 eles surgem mais cedo e existe maior incidência de macroadenomas, além de serem menos responsivos ao tratamento convencional. Em relação ao tratamento, não existe diferença na conduta terapêutica dos tumores hipofisários relacionados à MEN-1 e esporádicos (HOFF, et al., 2013; QUIDUTE, et al., 2016).

Os gastrinomas são os tumores neuroendócrinos pancreáticos (pNETs) mais frequentes na MEN-1. Surgem 10 vezes mais cedo na síndrome, quando comparados aos tumores esporádicos. Na maioria das vezes são múltiplos, pequenos, submucosos e intraduodenais. Tem grande potencial maligno (50% dos casos), que é mais prevalente em tumores maiores, no entanto, tumores pequenos também podem causar metástase. Os gastrinomas duodenais causam metástases em linfonodos regionais, enquanto os pancreáticos, que são raros e com maior potencial maligno, causam metástases hepáticas (HOFF, et al., 2013).

Dor abdominal alta, úlceras pépticas únicas ou múltiplas, refluxo gastroesofágico e diarreia são alguns dos sintomas que estão relacionados à síndrome de Zollinger-Ellison (SZE) - principal complicação dos gastrinomas, caracterizada pelo aumento da secreção de gastrina e ácido clorídrico (QUIDUTE, et al., 2016).

O tratamento dos gastrinomas pode ser medicamentoso (bloqueadores de bomba de prótons) ou cirúrgico. Também pode ser utilizado tratamento quimioterápico, terapia com radionuclídeos ligados a diferentes análogos de somatostatina entre outros (HOFF, et al., 2013).

Os insulinomas são o segundo TNEP mais frequente. São malignos em apenas 10% dos casos. Geralmente, são benignos e múltiplos - mas um único tumor pode ser responsável pelas manifestações clínicas. O tratamento mais utilizado é a cirurgia, sendo mais complexa na MEN-1 do que nos casos esporádicos (HOFF, et al., 2013; QUIDUTE, et al., 2016).

Os tumores neuroendócrinos pancreáticos não funcionantes têm elevada prevalência e estão relacionados ao aumento da morbidade e na mortalidade relacionada à MEN-1. Já foi descrita uma relação entre o tamanho do tumor e o potencial maligno. Nesse sentido, a conduta mais indicada é o tratamento cirúrgico para os tumores com mais de 2 cm e para lesões com menos de 2cm, mas que apresentam crescimento rápido (sendo necessário acompanhamento com ultrassonografia endoscópica).

NEOPLASIA ENDÓCRINA TIPO 2 (MEN-2)

Afetando 1 em cada 30.000 mil pessoas, a mutação responsável por causar a MEN 2 ocorre no proto-oncogene RET que origina um receptor tirosina quinase de mesmo nome, responsável pela diferenciação e pelo crescimento de tecidos nervosos e neuroendócrinos em desenvolvimento. A MEN-2 classifica-se em MEN-2A, MEN-2B e Carcinoma Medular de Tireóide Familiar (CMTF). Os fatores que determinam qual das variantes o indivíduo apresentará são o tipo de mutação e o local no gene onde ocorreu a mutação (HOFF, et al., 2013; QUIDUTE, et al., 2016).

A MEN-2A é a forma mais comum, representa 70-80% dos casos, e divide-se em 2A Clássica, MEN-2A com Líquen Amiloidótico Cutâneo e MEN-2A com Doença de Hirschsprung. As patologias características da MEN-2A clássica são o Carcinoma Medular da Tireóide (CMT), Feocromocitoma e Hiperparatireoidismo Primário. Em contraste, a MEN-2B (5% dos casos) é a apresentação mais rara da MEN-2. As patologias que compõem essa síndrome são uma forma extremamente agressiva e de apresentação precoce do CMT, feocromocitoma e um fenótipo característico da MEN-2B.  O CMTF representa 10-20% dos casos de MEN-2 e possui como única manifestação clínica o CMT (HOFF, et al., 2013; QUIDUTE, et al).

Um ponto comum entre os subtipos da MEN-2 (MEN-2A, MEN-2B e CMTF) é apresentar o Carcinoma Medular da Tireóide (CMT) como manifestação clínica. Entretanto, a distinção entre essas três classificações pode ser feita através de testes genéticos e da manifestação de outras patologias ou características físicas distintas (HOFF, et al., 2013; QUIDUTE, et al., 2016).

O CMT acomete entre 95-100% das pessoas com MEN-2 (HOFF, et al., 2013). Origina-se das células parafoliculares da tireóide chamadas de células C (QUIDUTE, et al., 2016). O tumor costuma ser multicêntrico, bilateral e pode estar associado à hiperplasia das células C. A maior parte dos indivíduos com CMT são assintomáticos. A presença de sinais e sintomas está associada a extensão da doença, ou seja, sinais e sintomas restritos à localização da tireóide, como rouquidão e disfagia que refletem a compressão de estruturas adjacentes,  indicam uma doença localizada, no entanto, sinais e sintomas mais sistêmicos, como diarreia, indicam doença em estágio avançado. Linfonodomegalia cervical costuma estar presente nos casos clinicamente aparentes (HOFF, et al., 2013). O exame diagnóstico do CMT é a punção aspirativa por agulha fina (PAAF) do nódulo tireoidiano (HOFF, et al., 2013; QUIDUTE, et al., 2016), caso a citologia seja sugestiva de CMT, deve-se solicitar dosagens séricas de calcitonina e antígeno carcinoembrionário (CEA) (QUIDUTE, et al., 2016). O tratamento consiste, principalmente, na retirada cirúrgica do tumor mas, em casos de metástases a distância a radioterapia com intuito paliativo pode ser realizada. Recentes estudos têm demonstrado que drogas inibidoras dos receptores tirosina quinase apresentam bons resultados no tratamento do CMT metastático (HOFF, et al., 2013; QUIDUTE, et al., 2016).

A detecção precoce e o tratamento são fundamentais para a prevenção e cura do CMT, dessa forma, diante da confirmação de mutação no proto-oncogene RET, indica-se a realização de tireoidectomia total (TT) profilática, com objetivo de impedir o aparecimento do CMT (HOFF, et al., 2013; QUIDUTE, et al., 2016). A definição da idade para realização da TT profilática baseia-se na agressividade da mutação. Assim, quanto mais agressiva for a mutação mais precocemente a TT deve ser realizada (HOFF, et al., 2013).

O feocromocitoma deriva das células de cromafins das glândulas adrenais. Apresenta como manifestações clínicas típicas cefaleia, sudorese, palpitação, hipertensão (secundária), ansiedade e perda de peso. Entretanto, esses sinais e sintomas só estão presentes em pessoas diagnosticadas tardiamente. O diagnóstico é feito através da dosagem, na urina ou no plasma, dos hormônios produzidos pelo tumor, como catecolaminas, entre outras substâncias. Exames de imagem, como tomografia computadorizada e ressonância magnética, podem ser utilizados para localizar o tumor. O tratamento baseia-se no preparo pré-operatório com alfa e betabloqueadores, para controlar a hipertensão secundária, seguido de adrenalectomia (HOFF, et al., 2013). Em caso de apresentação unilateral, não recomenda-se a retirada profilática da adrenal contralateral devido ao risco de desenvolvimento de uma crise addisoniana após adrenalectomia bilateral, ocasionada pela repentina falha na produção de cortisol e aldosterona (HOFF, et al., 2013; QUIDUTE, et al., 2016). O feocromocitoma em pessoas com MEN-2A ou MEN-2B costuma surgir depois ou simultaneamente ao diagnóstico de CMT, nesse último caso o feocromocitoma deve ser tratado primariamente (QUIDUTE, et al., 2016).

O hiperparatireoidismo primário associado a MEN-2 costuma ser mais brando e menos recidivante do que aquele associado à MEN-1.  Os indivíduos costumam ser assintomáticos ou apresentar hipercalcemia leve (HOFF, et al., 2013).

O Líquen Amiloidótico Cutâneo (LAC) ocorre raramente e, geralmente, de forma esporádica. Apresenta-se na forma de lesões dermatológicas, mais comumente no dorso e na região escapular, acompanhadas de prurido intenso. Cremes e loções hidratantes, corticoides tópicos, anti-histamínicos sistêmicos e fototerapia melhoram parcialmente o prurido. O surgimento do LAC em idade jovem e antes do diagnóstico do CMT pode indicar a síndrome (QUIDUTE, et al., 2016)

A Doença de Hirschsprung (DH) está presente em 7% dos pacientes com MEN-2A e se caracteriza pela ausência congênita ou má formação dos plexos entéricos (Meissner e Auerbach), o que traz prejuízos, principalmente, a motilidade, secreção e absorção gastrointestinal. Costuma afetar o intestino grosso em seus segmentos mais distais. Possui como manifestações clínicas distensão abdominal que ocorre logo após o nascimento, com presença de vômitos e retardo de mais de 48 horas na passagem do mecônio, sem fator mecânico obstrutivo conhecido. Apesar de possuir apresentação precoce, em adultos com sintomatologia compatível com DH, que tenham MEN-2A e mutações no éxon 10 é importante excluir essa patologia das suspeitas diagnósticas. O tratamento é cirúrgico e se resume na retirada do segmento desnervado, seguida da reconstrução do trânsito intestinal (QUIDUTE, et al., 2016; SANTOS JÚNIOR, 2002)

Além do feocromocitoma e do CMT, indivíduos com MEN-2B podem desenvolver um fenótipo caracterizado por hábito marfanóide, anormalidades oculares, manifestações musculoesqueléticas e ganglioneuromatose difusa, envolvendo todo o trato gastrintestinal.  A maior parte dos pacientes apresentam sintomas gastrintestinais, como dor abdominal, constipação intestinal, alternando com diarreia, distensão e megacólon  (QUIDUTE, et al., 2016).

 

AUTORA:

Lanna Barbosa

Estudante de medicina do 6º semestre da Faculdade de Medicina da Bahia (FMB) - UFBA. Atual presidente da Liga Acadêmica de Oncologia da FMB-UFBA.

 

REFERÊNCIAS:

AL-SALAMEH, Abdallah; BAUDRY, Camille; COHEN, Régis. Update on multiple endocrine neoplasia Type 1 and 2. La Presse Médicale, v. 47, n. 9, p. 722-731, 2018.

ARNOLD, Andrew; DREZNER, M. K.; MULDER, J. E. Multiple endocrine neoplasia type 1: Clinical manifestations and diagnosis. Obtenido el, v. 10, p. 1-150, 2017. Disponível em: <https://www.uptodate.com/contents/multiple-endocrine-neoplasia-type-1-clinical-manifestations-and-diagnosis>. Acesso em: 09 de ago. de 2021.

HOFF, Ana Oliveira; JUNIOR, Delmar Muniz Lourenço; TOLEDO, Rodrigo de Almeida; TOLEDO, Sergio P.A. Neoplasias Endócrinas Múltiplas. in: HOFF, Paulo Marcelo Gehm (ed.). Tratado de Oncologia. 1 ed. São Paulo: Editora Atheneu, 2013. p. 2239-2254.

LIPS, Cornelis J; BALL, Douglas W. Clinical manifestations and diagnosis of multiple endocrine neoplasia type 2. 2010.Disponível em: <https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-multiple-endocrine-neoplasia-type-2>. Acesso em: 09 de ago. de 2021.

QUIDUTE, Ana Rosa; SOUZA, Michele Renata; INGRAM, Catherine J.E.; MARTINS, Cecília. Neoplasias Endócrinas Múltiplas. in:  Vilar, Lúcio(ed.). Endocrinologia Clínica. 6 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016.

SANTOS JÚNIOR, Júlio César M. Megacólon parte 1: Doença de Hirschsprung. Rev. bras. colo-proctol, p. 14-14, 2002. Disponível em: <https://www.sbcp.org.br/revista/nbr223/P196_209.htm>. Acesso em 25 de jul de 2021.